Bula do Acomplia

ACOMPLIA ^D
rimonabanto

Forma farmacêutica e apresentações
Comprimidos revestidos
Cartucho com 28 comprimidos de 20 mg.

Via oral

USO ADULTO

Composição
rimonabanto …………………………………………………………………………20 mg
excipientes q.s.p……………………………………………………….. 1 comprimido
(amido de milho, lactose monoidratada, povidona K 30, croscarmelose sódica, laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésio, opadry II white e cera de carnaúba).

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

O rimonabanto é um antagonista seletivo dos receptores canabinóide-1 (CB1) que inibe os efeitos farmacológicos dos agonistas canabinóides in vitro e in vivo .
O sistema endocanabinóide é um sistema fisiológico presente no cérebro e nos tecidos periféricos (incluindo adipócitos) que afeta o balanço energético, o metabolismo¹ lipídico, glicídico e o peso corporal, e que regula nos neurônios do sistema mesolímbico a ingestão de alimentos altamente saborosos, açucarados ou gordurosos.

POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO?

Como adjuvante à dieta e aos exercícios para o tratamento de pacientes obesos (IMC 30 kg/m2) ou pacientes com sobrepeso² (IMC > 27 kg/m2) com fatores de risco associados, como diabetes tipo 2³ ou dislipidemia (ver propriedades farmacodinâmicas).

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

ACOMPLIA é contra-indicado nos seguintes casos:
– em pacientes com hipersensibilidade ao rimonabanto ou a qualquer ingrediente dos comprimidos;
– amamentação⁴;
– em pacientes com depressão maior em atividade e/ou que estejam sob tratamento antidepressivo.

ESTE MEDICAMENTO É CONTRA-INDICADO NA FAIXA ETÁRIA ABAIXO DE 18 ANOS.

ADVERTÊNCIAS

Informe o seu médico antes de iniciar o tratamento com ACOMPLIA em casos de:
– insuficiência hepática⁵;
– insuficiência renal⁶ grave;
– tratamento para epilepsia⁷;
– ser menor de 18 anos. Não existe informação disponível sobre o uso de ACOMPLIA em indivíduos com menos de 18 anos de idade;
– idade acima de 75 anos;
– sintomas⁸ de depressão;
– histórico de depressão ou pensamentos suicidas.

Atenção:

Eventos psiquiátricos sérios incluindo depressão ou alterações de humor foram reportados em pacientes que estavam utilizando ACOMPLIA.
Caso você note sintomas⁸ de depressão durante o tratamento com ACOMPLIA, você deve entrar em contato com seu médico e interromper o tratamento.
Alguns sinais⁹ e sintomas⁸ de depressão:
– tristeza, desânimo, irritabilidade aumentada, perda de interesse em atividades que antes eram prazerosas, ações vagarosas e inibidas, pouca concentração, pensamentos e palavras sobre morte e suicídio.
Verifique sempre o prazo de validade que se encontra na embalagem do produto e confira o nome para não haver enganos. Não utilize ACOMPLIA caso haja sinais⁹ de violação ou danificações da embalagem.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Na dose recomendada, não se espera que ACOMPLIA diminua a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Risco de uso por via de administração não recomendada

Não há estudos dos efeitos de ACOMPLIA administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Gravidez¹⁰

Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. O risco potencial no ser humano é desconhecido, portanto o seu uso durante a gravidez¹⁰ não é recomendado. Caso ocorra gravidez¹⁰ durante o tratamento com ACOMPLIA, suspender o uso e informar o seu médico.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.

Amamentação⁴

Não tome este medicamento enquanto estiver amamentando. Informe ao seu médico se está amamentando ou se planeja amamentar seu filho.

INFORME AO MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO
NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

PRECAUÇÕES

Pacientes idosos

A eficácia e segurança do tratamento com rimonabanto em pacientes com mais de 75 anos de idade não foi suficientemente estabelecida, portanto rimonabanto deverá ser utilizado com precaução nesta população.

Crianças

ACOMPLIA não é recomendado em crianças e em indivíduos com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia para estas faixas etárias.

Pacientes com insuficiência hepática⁵

O rimonabanto é metabolizado no fígado¹¹, portanto recomenda-se precaução no uso do medicamento em pacientes com insuficiência hepática⁵ moderada. A farmacocinética e segurança do rimonabanto não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática⁵ grave, não sendo recomendado o seu uso nesses pacientes.

Pacientes com insuficiência renal⁶

Os dados em pacientes com insuficiência renal⁶ moderada são limitados e em pacientes com insuficiência renal⁶ grave são inexistentes. O rimonabanto não deverá ser utilizado em pacientes com insuficiência renal⁶grave.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A atividade de ACOMPLIA é aumentada quando se usam outros medicamentos simultaneamente (inibidores do CYP3A4) tais como:
– itraconazol (medicamento antifúngico);
– cetoconazol (medicamento antifúngico);
– ritonavir (medicamento utilizado no tratamento de infecções por HIV¹²);
– telitromicina (antibiótico);
– claritromicina (antibiótico);
– nefazodone (antidepressivo).

Informe o seu médico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica, tais como erva de São João (hipericão), rifampicina (antibiótico), medicamentos para perda de peso, medicamentos para melhorar os lipídeos (gorduras) no sangue, antidiabéticos e medicamentos utilizados no tratamento de epilepsia⁷ (ex. fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) ou depressão.
Acomplia não deve ser tomado junto com inibidores do apetite de ação central.

Alimentos

A administração de rimonabanto à pacientes saudáveis, em jejum ou com uma refeição altamente gordurosa, mostrou um aumento na absorção do produto. Por conseguinte, recomenda-se o uso de ACOMPLIA 20 mg preferencialmente pela manhã antes da primeira refeição (café da manhã).

Testes laboratoriais

ACOMPLIA não demonstrou alterar os valores de testes laboratoriais.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

COMO USAR

O medicamento deve ser tomado com quantidade suficiente de líquido e não deve ser partido ou mastigado.
Depois de aberto, ACOMPLIA deve ser mantido dentro da embalagem original à temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

ESTE MEDICAMENTO NÃO PODE SER PARTIDO OU MASTIGADO.

DOSAGEM

A dosagem indicada é de um comprimido de ACOMPLIA 20 mg diariamente, a ser administrado pela manhã antes do café da manhã, por via oral. O comprimido deve ser tomado inteiro.
Não exceder a dose recomendada de 20mg por dia, devido ao risco aumentado de ocorrência de eventos adversos.

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração.

Assim que lembrar, reinicie a administração. Contudo, não utilize duas doses em intervalo menor de 24 horas.
Para obter melhores resultados, deve-se iniciar e continuar uma dieta de teor calórico reduzido e um programa de exercício físico. O seu médico deve recomendar o tipo de dieta e o nível de exercício físico necessário, que se enquadre na sua condição específica e no seu estado geral de saúde.

SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.

ASPECTO FÍSICO

Comprimidos revestidos, biconvexos, em formato de gota¹³, de coloração branca, com gravação “20” em uma das faces do comprimido.

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

Ver item ASPECTO FÍSICO

QUAIS AS REAÇÕES ADVERSAS QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?

Como os demais medicamentos, ACOMPLIA pode causar reações adversas, embora não se manifestem em todas as pessoas.

Reações adversas consideradas muito freqüentes (afetam mais do que 1 em cada 10) que ocorreram em pacientes que tomaram ACOMPLIA, incluem: náuseas¹⁴ e infecções do trato respiratório superior.

Reações adversas consideradas freqüentes (afetam mais do que 1 em cada 100) que ocorreram em pacientes que tomaram ACOMPLIA, incluem: desconforto do estômago, vômitos¹⁵, distúrbios do sono, nervosismo, depressão, irritabilidade, vertigens¹⁶, diarréia¹⁷, ansiedade, comichão, sudorese¹⁸ excessiva, cãimbras ou espasmos musculares, fadiga, manchas negras, dor e inflamação¹⁹ nos tendões (tendinite²⁰), perda de memória, dor nas costas (ciática), sensibilidade alterada nas mãos e pés, fogachos, queda, gripe²¹e luxação²².

Reações adversas consideradas pouco freqüentes (que afetam menos de 1 em cada 100, mas mais de 1 em cada 1000) que ocorreram em pacientes que tomaram ACOMPLIA, incluem: sonolência (letargia), suores noturnos, sintomas⁸ de pânico, soluços, raiva²³, inquietação(disforia), perturbações emocionais, pensamentos suicidas, agressividade ou comportamento agressivo.

Reações adversas consideradas raras (que afetam menos de 1 em cada 1000) que ocorreram em pacientes que tomaram ACOMPLIA, incluem: alucinações.
Se alguma dessas reações adversas se agravar ou forem detectados quaisquer reações
adversas não mencionadas nesta bula, informe o seu médico ou farmacêutico.

“ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO”.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?

Sintomas⁸

A experiência com ACOMPLIA na superdosagem é limitada. Num estudo de tolerabilidade de dose-única, doses de até 300 mg foram administradas a um número limitado de pacientes somente com sintomas⁸secundários informados. Estes incluíram dor de cabeça, euforia, fadiga e insônia. O perfil farmacocinético demonstra que um patamar na exposição é alcançado com 180 mg.

Tratamento

Não há nenhum antídoto²⁴ específico para rimonabanto então, devem ser tomadas medidas de suporte apropriadas. O tratamento deve consistir nas medidas gerais empregadas na administração de superdosagem, como manter as vias aéreas desobstruídas, monitoramento da função cardiovascular e medidas sintomáticas e de suporte em geral.

EM CASO DE SUPERDOSE ACIDENTAL, PROCURE IMEDIATAMENTE ATENDIMENTO MÉDICO DE EMERGÊNCIA.

ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

ACOMPLIA deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades farmacodinâmicas

O rimonabanto é um antagonista seletivo dos receptores canabinóide-1 (CB1) que inibe os efeitos farmacológicos dos agonistas canabinóides in vitro e in vivo .
O sistema endocanabinóide é um sistema fisiológico presente no cérebro e nos tecidos periféricos (incluindo adipócitos) que afeta o balanço energético, o metabolismo¹ lipídico, glicídico e o peso corporal, e que regula nos neurônios do sistema mesolímbico a ingestão de alimentos altamente saborosos, açucarados ou gordurosos.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do rimonabanto é proporcional à dose até os 20 mg. O aumento da AUC é menor em proporção à dose acima dos 20 mg.

Absorção:

O rimonabanto exibe elevada permeabilidade in vitro e não é um substrato da glicoproteína P. A biodisponibilidade absoluta do rimonabanto não foi determinada. Apósadministração de tomadas únicas diárias de 20 mg por indivíduos saudáveis em jejum, as concentrações plasmáticas máximas de rimonabanto são alcançadas em aproximadamente 2 horas, sendo que os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados em 13 dias (Cmax = 196 ± 28,1 ng/ml: Cvale = 91,6 ± 14,1 ng/ml: AUC0-24 = 2960 ± 268 ng. h/ml). O estado de equilíbrio do rimonabanto é 3,3 vezes maior do que aquele observado após a primeira dose. A análise farmacocinética da população demonstrou menos flutuação da concentração plasmática, entre o pico e o vale, mas não houve diferença no equilíbrio da AUC com aumentos de peso. Como os pesos aumentam de 65 a 200 kg, é esperado que a Cmax diminua 24% e é esperado que a Cvale aumente em 5%. O tempo para o equilíbrio é mais longo em pacientes obesos (25 dias), como conseqüência de seus altos volumes de distribuição. A análise farmacocinética da população indicou que a farmacocinética do rimonabanto é semelhante entre pacientes não-fumantes saudáveis e pacientes que fumam.

Efeito dos alimentos:

A administração de rimonabanto em indivíduos saudáveis em jejum ou com uma refeição rica em gordura²⁵demonstrou que a Cmax e AUC aumentaram em 67 % e 48 % respectivamente, durante a refeição. Durante os ensaios clínicos ACOMPLIA 20 mg foi tomado de manhã, normalmente antes do café da manhã.

Distribuição:

In vitro, a ligação de rimonabanto às proteínas²⁶ plasmáticas humanas é elevada (>99,9 %) e não saturável num intervalo largo de concentrações. O volume de distribuição periférico aparente do rimonabanto parece estar relacionado com o peso corporal, com os pacientes obesos demonstrando um volume de distribuição maior do que nos indivíduos com peso normal.

Biotransformação:

O rimonabanto é metabolizado tanto pela via do CYP3A quanto pela via da amidoidrolase (predominantemente hepática) in vitro . Os metabólitos circulantes não contribuem para a sua atividade farmacológica.

Eliminação:

O rimonabanto é principalmente eliminado por metabolização e subsequentemente excreção biliar dos metabólitos. Apenas aproximadamente 3 % da dose de rimonabanto é eliminada na urina²⁷, enquanto que aproximadamente 86 % da dose é excretada nas fezes como fármaco inalterado ou metabólitos. O tempo de meia-vida de eliminação é maior (cerca de 16 dias) em pacientes obesos do que em pacientes não obesos (cerca de 9 dias), devido ao maior volume de distribuição.

Populações especiais:

Raça:

Em ensaios de dose única ou doses repetidas, a Cmax e AUC do rimonabanto foram similares em indivíduos saudáveis japoneses e caucasianos, enquanto que a meia-vida de eliminação foi menor nos japoneses (3-4 dias) quando comparados com os caucasianos (cerca de 9 dias). A diferença na meia-vida foi devida a diferenças no volume de distribuição periférico como consequência do menor peso dos japoneses.

Pacientes de raça negra poderão ter uma Cmax até 31 % menor e uma AUC 43 %, do que pacientes de outras raças.

Gênero:

A farmacocinética do rimonabanto é similar entre pacientes do sexo feminino ou masculino.

Idosos:

Pacientes idosos sofrem uma exposição ligeiramente maior do que pacientes mais jovens.
Tendo por base a análise farmacocinética da população (intervalo de idades 18-81 anos), estima-se que um paciente com 75 anos de idade tenha uma Cmax 21 % maior e uma AUC maior em 27 % do que um paciente com 40 anos.

Pacientes com insuficiência hepática⁵:

Insuficiência hepática⁵ leve não altera a exposição ao rimonabanto. Os dados disponíveis são insuficientes para retirar conclusões relacionadas com a farmacocinética em pacientes com insuficiência hepática⁵moderada. Pacientes com insuficiência hepática⁵ grave não foram avaliados.

Pacientes com insuficiência renal⁶:

O efeito da função renal²⁸ na farmacocinética do rimonabanto não foi estudado especificamente.
Baseado nos dados obtidos dos estudos farmacocinéticos populacionais, a insuficiência renal⁶ leve não parece afetar a farmacocinética do rimonabanto. Dados limitados sugerem um aumento da exposição em pacientes com insuficiência renal⁶ moderada (aumento de 40% na AUC). Não existem dados disponíveis nainsuficiência renal⁶ grave.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA

Reações adversas não observadas nos ensaios clínicos, mas observadas em animais sujeitos a níveis de exposição similares aos níveis de exposição clínica e com possível relevância para o uso clínico são como se descrevem:

Observaram-se esporadicamente convulsões em estudos em roedores e macacos. Não foram observadas convulsões em cães durante um estudo que decorreu durante 3 meses. Em alguns casos, mas não em todos, o ínicio das convulsões pareceu estar associado a estresse processual como o manuseamento de animais. Uma atividade pró-convulsiva de rimonabanto foi detectada em um entre dois estudos de segurança farmacológica. Não foram observados efeitos adversos no padrão do EEG em ratos tratados com rimonabanto.

Foi observado, nos estudos com roedores, aumento da incidência²⁹ e/ou da gravidade de sinais⁹ clínicos sugestivos de aumento da hiperestesia tátil. Um efeito direto de rimonabanto não pode ser excluído.

Observou-se esteatose hepática e aumento da necrose³⁰ centrolobular relacionado com a dose, em estudos a longo prazo no rato. Um efeito direto de rimonabanto não pode ser excluído.

Em estudos padrão de fertilidade em ratas (tratadas durante 2 semanas antes do acasalamento) verificou-se um ciclo sexual anormal e uma diminuição no corpo lúteo e no índice de fertilidade com doses de rimonabanto que induziram toxicidade materna (30 e 60 mg/kg/dia). Não se observaram efeitos adversos na fertilidade ou no ciclo sexual, após administração do tratamento por um período mais prolongado antes do acasalamento (9 semanas) que permitiu recuperar dos efeitos iniciais de rimonabanto. Considerando parâmetros reprodutivos, com doses de 30 mg/Kg não se observaram diferenças entre animais tratados e grupos de controle, mas com 60 mg/Kg os efeitos ainda se observam (diminuição do número de corpos lúteos, das implantações totais e dos fetos viáveis).

Em estudos de toxicidade embriofetais em coelhos foram observadasmalformações esporádicas (anencefalia, microftalmia, ventrículos cerebrais alargados e onfalocele) com doses que originaram exposições comparáveis à exposição clínica. Apesar de se ter verificado toxicidade materna a estas doses, a relação com o tratamento não pode ser excluída. Não foram observadas malformações em ratos, relacionadas com o tratamento. Os efeitos de rimonabanto no desenvolvimento pré e pós-natal foram estimados em ratos com doses até 10 mg/Kg/dia. Ocorreu um aumento na mortalidade³¹ de crias no período de pré-desmame relacionado com o tratamento. O aumento na mortalidade³¹ de crias pode ser atribuído à falha da mãe em amamentar ou à ingestão de rimonabanto no leite e/ou inibição do reflexo deamamentação⁴ que está relatado na literatura como sendo iniciado em camundongos neonatos³² através de sinalização endocanabinóide via receptores CB1. Existe informação na literatura que, quer nos roedores quer nos seres humanos, a distribuição espacial e a densidade dos receptores CB1 no cérebro se altera durante o desenvolvimento. A relevância potencial para isto na administração de antagonistas dos CB1 é desconhecida. Nos estudos em ratos de desenvolvimento pré e pós-natal, a exposição ao rimonabanto no útero e via lactação³³ não produziram alterações na aprendizagem ou memória, mas efeitos questionáveis na atividade motora e resposta com sobressalto auditivo foram observados em crias como resultado à exposição ao rimonabanto.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Gerenciamento do peso

No total, mais de 6800 pacientes foram incluídos em ensaios clínicos de Fase 2 e Fase 3. Os pacientes incluídos nos estudos de fase 3 seguiram uma dieta restritiva durante o ensaio prescrita por umnutricionista³⁴ e foram aconselhados a aumentar a sua atividade física. Os pacientes tinham um IMC 30 Kg/m2 ou IMC > 27 Kg/m2 e sofriam de hipertensão³⁵ e/ou dislipidemia no momento em que foram incluídos nos ensaios. Aproximadamente 80% da população eram mulheres, sendo 87% caucasianas e 9% de raça negra. A experiência em pacientes com mais de 75 anos e em orientais/asiáticos foi limitada.

Foi demonstrada ao fim de um ano, uma redução significativa no peso médio a partir do início em 3 estudos conduzidos em pacientes não diabéticos, com ACOMPLIA 20 mg versus placebo. Uma perda de peso médio de 6,5 kg a partir do início foi demonstrada para ACOMPLIA 20 mg versus uma perda de peso médio de 1,6 kg para o placebo, ao fim de um ano (diferença -4,9 kg Cl95% -5,3; -4, 4, p<0,001). Num ensaio que envolveu diabéticos tipo 2 demonstrou-se uma perda de peso médio de 5,3 kg para o ACOMPLIA 20 mg versus uma perda de 1,4 kg com placebo, após um ano (diferença -3,9 kg Cl95% -4,6; -3, 3, p<0,001).

A percentagem de pacientes que perdeu 5 % e 10 % do seu peso corporal inicial e após 1 ano de tratamento estão descritos na tabela 1:

Tabela 1

A maior parte da perda de peso ocorrida foi obtida durante os primeiros nove meses de tratamento.
ACOMPLIA 20 mg foi eficaz em manter o peso perdido até 2 anos. A perda de peso até 2 anos foi de 5,1 Kg para pacientes que tomaram ACOMPLIA 20 mg e de 1,2 Kg para os pacientes com placebo (diferença -3,8Kg; CI 95% -4, 4, -3,3; p<0,001).
O rimonabanto 20 mg reduziu o risco de aumento de peso. Pacientes que tomaram ACOMPLIA 20 mg durante um ano foram re-randomizados para ACOMPLIA 20 mg ou placebo. Aos dois anos os pacientes que continuavam com rimonabanto tinham uma perda total de peso médio de7,5 kg, durante os dois anos, enquanto que os pacientes re-randomizados para o grupo placebo, durante o segundo ano, tiveram uma perda total de peso médio de 3,1 Kg. Ao fim de dois anos a diferença, em perda de peso total, entre os grupos de ACOMPLIA 20 mg e placebo foi de -4,2 kg (CI 95% -5,0; -3, 4, p<0,001).

O tratamento com rimonabanto foi associado à redução significativa da circunferência abdominal, um conhecido marcador de gordura²⁵ intra-abdominal.
Os efeitos no peso corporal parecem ser consistentes entre homens e mulheres. No grupo limitado de pacientes de raça negra a perda de peso foi menos pronunciada (diferença média para placebo de – 2,9 kg). Não se podem retirar conclusões sobre os efeitos nos pacientes com mais de 75 anos ou em pacientes asiáticos/orientais devido ao baixo número de pacientes envolvidos.

Gerenciamento do peso e fatores de risco adicionais:

Nos estudos com não diabéticos que incluíram uma população mista com/sem dislipidemia (tratada) observou-se (em um ano) um aumento nas HDL³⁶-C e uma diminuição nos triglicerídeos. Verificou-se um aumento médio de 16,4 % para as HDL³⁶-C para rimonabanto 20 mg (valor basal HDL³⁶-C 47,95 mg/dL³⁷) quando comparado a um aumento de 8,9 % para o placebo (valor basal HDL³⁶-C 46,79 mg/dL³⁷). A diferença foi estatisticamente significativa (diferença 7,9 % CI 95% 6,6%; 9,2 %, p<0,001). Para os triglicerídeos uma diminuição média de 6,9% foi observada para rimonabanto 20 mg (valor basal TG 146,14 mg/dL³⁷). A diferença foi estatisticamente significativa (diferença -13,3 % CI 95% -16,5; -10,2 %, p<0,001). Estima-se que aproximadamente metade do efeito de melhoria em HDL³⁶-C e triglicerídeos em pacientes que tomaram rimonabanto 20 mg foi para além do esperado só com a perda de peso. No geral, ACOMPLIA 20 mg não teve efeito significativo nos níveis de colesterol³⁸ total ou LDL³⁹-C.
No ensaio com diabéticos tipo 2 (estudo Rio – Diabetes⁴⁰) com excesso de peso ou obesos tratados commetformina⁴¹ ou sulfoniluréias⁴² observou-se uma melhoria na HbA1c e no peso corporal. A alteração absoluta na HbA1c, em um ano, foi – 0,6 para o rimonabanto 20 mg (valor basal 7,3 %) e +0,1 para o placebo (valor basal 7,2%). As diferenças foram consideradas estatisticamente significativas (diferença de -0,7 %, CI 95% -0,80; -0, 5, p<0,001).
A perda de peso observada nos pacientes que receberam Acomplia 20 mg, foi de 5,3 kg em um ano enquanto em pacientes que receberam placebo foi de 1,4 kg (diferença -3,9 kg Cl95% -4,6; – 3,3 p<0,001). A porcentagem de pacientes que perderam 5 % e 10 % do seu peso inicial após 1 ano de tratamento com rimonabanto está descrita na tabela 1. Em um segundo estudo em pacientes obesos com diabetes tipo 2³virgens de tratamento (estudo SERENADE), a variação absoluta na HbA1c (com um valor basal de 7,9 % para ambos os grupos) em seis meses foi – 0,8 para rimonabanto 20 mg e -0,3 para o placebo (diferença -0,51 Cl95% -0,78; -0,24 p<0,001).
A porcentagem de pacientes que atingiram HbA1c <7 % foi 51 % no grupo do rimonabanto e 35% no grupo placebo. A diferença na variação média no peso corporal entre o grupo placebo e o rimonabanto 20 mg foi 3,8 kg (Cl95% – 5,0, -2,6 p <0.001). As alterações em HDL³⁶-C e triglicerídeos nesta população foram similares às da população não diabética. Estima-se que aproximadamente metade da média de melhoria na HbA1c em pacientes tratados com rimonabanto 20 mg foi para além da esperada só com a perda de peso.

INDICAÇÕES

Como adjuvante à dieta e aos exercícios para o tratamento de pacientes obesos (IMC 30 kg/m2) ou pacientes com sobrepeso² (IMC > 27 kg/m2) com fatores de risco associados, como o diabetes tipo 2³ ou a dislipidemia (ver propriedades farmacodinâmicas).

CONTRA-INDICAÇÕES

ACOMPLIA é contra-indicado nos seguintes casos:
– em pacientes com hipersensibilidade ao rimonabanto ou a qualquer ingrediente dos comprimidos;
– lactação³³;
– em pacientes com depressão maior em atividade e/ou que estejam sob tratamento antidepressivo.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO

O medicamento deve ser tomado com quantidade suficiente de líquido e não deve ser partido ou mastigado.

Depois de aberto, ACOMPLIA deve ser mantido dentro da embalagem original à temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

POSOLOGIA

Em adultos, a dose recomendada é de um comprimido de 20mg diariamente, a ser administrado pela manhã antes do café da manhã, por via oral.
O tratamento deve ser introduzido com uma dieta ligeiramente hipocalórica.
A segurança e eficácia de rimonabanto não foi avaliada para além de 2 anos.
Não exceder a dose recomendada de 20mg por dia, devido ao risco aumentado de ocorrência de eventos adversos.

Pacientes com insuficiência hepática⁵

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática⁵ leve ou moderada.
ACOMPLIA deverá ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência hepática⁵ moderada.
ACOMPLIA não deverá ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática⁵ grave (ver item Advertências e Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes com insuficiência renal⁶

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal⁶ leve ou moderada (ver item Propriedades Farmacocinéticas).
ACOMPLIA não deverá ser utilizado em pacientes com insuficiência renal⁶ grave (ver item Advertências e Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste posológico em idosos (ver propriedades farmacocinéticas). ACOMPLIA deverá ser utilizado com precaução em pacientes com mais de 75 anos de idade (ver item Advertências).

Crianças

ACOMPLIA não é recomendado em crianças e indivíduos com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

ADVERTÊNCIAS

Raça

O efeito clínico (perda de peso) de rimonabanto em pacientes de raça negra foi menor que nos caucasianos. Isto poderia ser causado por uma maior depuração de rimonabanto em pacientes de raça negra do que em caucasianos, o que origina uma exposição menor (ver item Propriedades Farmacocinéticas).

Interação Medicamentosa

O rimonabanto deverá ser utilizado com precaução quando associado a potentes inibidores do CYP3A4 (tais como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona) (ver item Interações Medicamentosas).

Lactose

Dado que os comprimidos de ACOMPLIA contêm na sua composição lactose, os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lactase Lapp ou má absorção de glucose-galactose, não deverão tomar este medicamento.
Os pacientes devem ser instruídos para não aumentar a dose de ACOMPLIA.
Deve-se manter acompanhamento dos pacientes que apresentem depressão.

Pacientes que tiveram problemas cardiovasculares (infarto do miocárdio⁴³, acidente vascular cerebral⁴⁴, etc.) há menos de 6 meses, foram excluídos dos ensaios que decorreram com rimonabanto. Na ausência de estudos específicos, ACOMPLIA não de ser prescrito junto com inibidores do apetite de ação central.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas:não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. Investigações cognitivas nos estudos clínicos farmacológicos demonstraram que o rimonabanto não tem qualquer efeito cognitivo ou sedativo significativo.

Risco de uso por via de administração não recomendada: não há estudos dos efeitos de ACOMPLIA administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente pela via oral.

Gravidez¹⁰

Não há estudos adequados ou bem controlados em mulheres grávidas. Os dados nos animais são inconclusivos, mas sugerem possíveis efeitos nocivos no desenvolvimento embrionário/fetal (ver item Dados de Segurança Pré-Clínica). O risco potencial no ser humano é desconhecido, portanto o seu uso durante agravidez¹⁰ não é recomendado. Quando for diagnosticada gravidez¹⁰ durante o tratamento com ACOMPLIA, o seu uso deverá ser suspenso.

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO POR MULHERES GRÁVIDAS SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA OU DO CIRURGIÃO-DENTISTA.

Categoria de risco na gravidez¹⁰: categoria C

Lactação³³

O rimonabanto foi detectado no leite de ratas lactantes⁴⁵ e poderá inibir o reflexo de amamentação⁴. Desconhece-se se o rimonabanto é excretado no leite materno, portanto ACOMPLIA está contra-indicado durante amamentação⁴ (ver item Contra-Indicações).

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO

Pacientes com distúrbios depressivos

Foram reportados distúrbios depressivos ou alterações de humor com sintomas⁸ depressivos em até 10% e idéias suicidas em até 1% dos pacientes que receberam rimonabanto. Rimonabanto não deve ser usado em pacientes com idéias suicidas e/ou com histórico de idéias suicidas e distúrbios depressivos a menos que os benefícios do tratamento superem os riscos para o paciente.
A obesidade⁴⁶ é uma condição que pode estar associada à depressão. Distúrbios depressivos podem estar associados com o aumento do risco de pensamentos suicidas, danos a si próprio e suicídio.
O prescritor deve investigar cuidadosamente se o paciente teve distúrbios depressivos no passado a fim de avaliar os riscos potenciais do tratamento com rimonabanto.
Pacientes, especialmente àqueles com história de distúrbios depressivos/alterações de humor, (e parentes ou pessoas relevantes) devem ser alertados quanto à necessidade de monitorar o surgimento dessessintomas⁸ e procurar ajuda médica imediatamente caso isso ocorra.
Se a depressão for diagnosticada durante o tratamento com rimonabanto, o tratamento deve ser interrompido.

Outras condições psiquiátricas

O tratamento com rimonabanto não é recomendado em pacientes com doença psiquiátrica não controlada. Caso seja diagnosticada doença psiquiátrica durante o tratamento com rimonabanto o tratamento deve ser interrompido.

Convulsões
O rimonabanto não foi estudado em pacientes em tratamento para a epilepsia⁷. Nos ensaios clínicos não foi observada diferença na incidência²⁹ de convulsões em pacientes que receberam rimonabanto ou placebo. Contudo, rimonabanto deverá ser utilizado com precaução nestes pacientes.

Pacientes com insuficiência hepática⁵
O rimonabanto é metabolizado no fígado¹¹, portanto recomenda-se precaução no uso do medicamento em pacientes com insuficiência hepática⁵ moderada. A farmacocinética e segurança do rimonabanto não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática⁵ grave, não sendo recomendado o seu uso nesses pacientes.

Pacientes com insuficiência renal⁶
Os dados em pacientes com insuficiência renal⁶ moderada são limitados e em pacientes com insuficiência renal⁶ grave são inexistentes. O rimonabanto não deverá ser utilizado em pacientes com insuficiência renal⁶grave (ver item Posologia e Propriedades Farmacocinéticas).

Pacientes idosos
A eficácia e segurança do tratamento com rimonabanto em pacientes com mais de 75 anos de idade não foi suficientemente estabelecida, portanto rimonabanto deverá ser utilizado com precaução nesta população (ver item Propriedades Farmacocinéticas).

Crianças
ACOMPLIA não é recomendado em crianças e indivíduos com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O rimonabanto é metabolizado pela via do CYP3A ou pela via da amidoidrolase (predominantemente hepática) in vitro . A co-administração de inibidores do CYP3A4 conduz ao aumento da exposição ao rimonabanto, enquanto que o efeito esperado no caso da co-administração de indutores de CYP3A4 com rimonabanto é de diminuir a exposição a este último.

Potencial de outros medicamentos em afetar o rimonabanto:
A administração concomitante de cetoconazol (um forte inibidor do CYP3A4) aumenta em 104% a AUC do rimonabanto (95 % intervalo previsível: 40 % – 197 %). Um aumento similar na exposição é esperado com outros potentes inibidores do CYP3A4. Recomenda-se precaução durante o uso concomitante de ACOMPLIA e inibidores fortes do CYP3A4 (tais como cetoconazol, itraconazol, ritonavir, telitromicina, claritromicina, nefazodona).
Apesar de não ter sido estudado o efeito do uso concomitante de indutores do CYP3A4 (tais como rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipericão), espera-se que ocorra diminuição das concentrações plasmáticas de rimonabanto, o que poderá resultar na perda de eficácia.
A co-administração de orlistate, etanol ou lorazepam não afetou significativamente os níveis plasmáticos de rimonabanto.

Potencial de rimonabanto em afetar outros medicamentos:
O efeito inibitório in vivo no CYP2C8 não foi estudado. Contudo, in vitro , o rimonabanto demonstrou um efeito inibitório leve no CYP2C8. O potencial para inibição do CYP2C8 in vivo é aparentemente baixo. O rimonabanto não inibe ou induz outras enzimas do CYP ou P-glicoproteína (P-gp) in vitro . Isto foi confirmado clinicamente através de uma avaliação específica utilizando-se midazolam (substrato CYP3A4), varfarina (substrato CYP2C9) e
digoxina (substrato P-gp).
O estado de equilíbrio da farmacocinética de um contraceptivo oral de combinação de etinilestradiol/ levonorgestrel não foi significativamente alterado pelo uso concomitante de rimonabanto.

Alimentos
A administração de rimonabanto a pacientes saudáveis, em jejum ou com uma refeição altamente gordurosa, mostrou que durante a alimentação, a Cmax e a AUC aumentaram respectivamente 67% e 48%. Em estudos clínicos, ACOMPLIA 20 mg foi administrado pela manhã, geralmente antes do café da manhã.

Testes laboratoriais
ACOMPLIA não demonstrou alterar os valores dos testes laboratoriais.

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

ACOMPLIA 20 mg foi avaliado com segurança em aproximadamente 2500 pacientes incluídos em estudos que avaliaram os efeitos metabólicos e a perda de peso em pacientes com excesso de peso ou obesos e em aproximadamente 3800 pacientes em outras indicações. Em ensaios controlados com placebo a taxa de descontinuação devido a reações adversas foi de 15,7% para pacientes tratados com rimonabanto.

As reações adversas mais freqüentes que originaram descontinuação do medicamento foram: náuseas¹⁴, alterações do humor com sintomas⁸ depressivos, distúrbios depressivos, ansiedade e vertigens¹⁶.

Foram observados distúrbios depressivos em 3,2 % dos pacientes obesos ou pacientes com excesso de peso com fator (es) de risco associado (s), tratados com rimonabanto 20 mg. Estes foram normalmente leves a moderados em termos de gravidade, e todos os casos recuperaram-se, quer após tratamento corretivo, quer após a descontinuação do rimonabanto, e não apresentaram nenhuma característica diferenciada quando comparados com os casos notificados nos grupos de controle.

A tabela 2 mostra todas as reações adversas emergentes do tratamento, de 4 ensaios controlados com placebo em pacientes tratados para perda de peso e alterações metabólicas associadas, quando estes incidentes foram, estatisticamente, significativamente maiores do que a taxa de placebo correspondente (para eventos 1 %) ou considerados clinicamente relevantes (para eventos < 1 %).

Classificação da freqüência esperada de efeitos indesejáveis:

Muito freqüentes ( 10 %); Freqüentes ( 1, < 10 %); Pouco freqüentes ( 0, 1, < 1 %); Raros (0, 01, < 0,1 %); Muito raros (< 0,01 %), Desconhecidos (não podem ser estimados de acordo com a informação disponível).

Dentro de cada grupo de freqüência, os efeitos indesejáveis encontram-se por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2

Em ensaios clínicos para outras indicações, as seguintes reações adversas adicionais foram frequentemente notificadas:
– infecções e infestações: sinusite⁵⁵
– doenças do metabolismo¹ e da nutrição⁵⁶: anorexia⁵⁷, diminuição do apetite
– doenças do sistema nervoso: alterações na atenção
– doenças gastrintestinais: desconforto gástrico, xerostomia⁵⁸ (secura da boca)

“ATENÇÃO: ESTE É UM MEDICAMENTO NOVO E, EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA ACEITÁVEIS PARA COMERCIALIZAÇÃO, EFEITOS INDESEJÁVEIS E NÃO CONHECIDOS PODEM OCORRER. NESTE CASO, INFORME SEU MÉDICO”.

SUPERDOSE

Sintomas⁸
A experiência com ACOMPLIA na superdosagem é limitada. Num estudo de tolerabilidade de dose-única, doses de até 300 mg foram administradas a um número limitado de pacientes somente com sintomas⁸secundários informados. Estes incluíram dor de cabeça, euforia, fadiga e insônia. O perfil farmacocinético demonstra que um patamar na exposição é alcançado com 180 mg.

Tratamento
Não há nenhum antídoto²⁴ específico para rimonabanto então, devem ser tomadas medidas de suporte apropriadas. O tratamento deve consistir nas medidas gerais empregadas na administração de superdosagem, como manter as vias respiratórias desobstruídas, monitoramento da função cardiovascular e medidas sintomáticas e de suporte em geral.

ARMAZENAGEM

ACOMPLIA deve ser mantido em sua embalagem original, em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC).

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SÓ PODE SER VENDIDO COM A RETENÇÃO DA RECEITA

MS 1. 1300.0983
Farm. Resp.: Antonia A. Oliveira

CRF – SP 5.854
D Marca Depositada

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